I American Assassin følger vi unge Mitch Rapp, som etter å ha mistet forloveden i et terrorangrep drar på et blodig hevntokt for å sprenge et globalt terrornettverk. CIA har overvåket Rapp, og sender ham til Orion, en hemmelig agentskole, ledet av den råbarkede CIA-offiseren Stan Hurley. Men før Rapp rekker å bli ferdig utlært, blir han og Hurley sendt ut på et livsviktig oppdrag for å finne 15 kg atomvåpenklart plutonium, og da må de først finne terroristen Ghost, som truer med å starte en ny verdenskrig.
